لا يزال الميثوتريكسات Methotrexate (MTX) هو خط العلاج الأول في علاج مرض التهاب المفاصل الروماتويدي ويستخدم أيضا لعلاج التهاب المفاصل الصدفي والتهاب المفاصل الثانوي. عادة ما يتم إعطاء MTX بجرعة من ١٠ إلى ٢٥ مغ (عادة ١٥ مغ ) مرة في الأسبوع. الحقن تحت الجلد أكثر ثباتا وأفضل تحملا من العلاج عن طريق الفم.
الآثار الجانبية الأكثر شيوعا هي الشكاوى المعدية المعوية والأعراض العامة ، والتي يمكن تقليلها عن طريق إعطاء الدواء تحت الجلد و إعطاء المريض حمض الفوليك في اليوم التالي ، ولكنها قد تؤدي أي الآثار الجانبية أحيانا إلى التوقف عن العلاج. الفحوصات المخبرية المنتظمة ضرورية لاكتشاف الزيادة المحتملة في قيم تحاليل الكبد وتغيرات في تعداد الدم في مرحلة مبكرة.
لا يزيد الاستهلاك المعتدل للكحول بكمية أقل من 14 وحدة أسبوعيا (112 غ ، 100 مل من النبيذ يحتوي على حوالي 10 غ كحول) من خطر ارتفاع الترانساميناز (أنزيمات ناقلات الأمين ).
لا ينبغي استخدام دواء ميثوتريكسات MTX في حالة القصور الكلوي الواضح ، حيث أن التخلص من دواء ميتوتركسيات يتم عبر الكلية و في حال مشاركة العلاج بمضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يمكن أن يؤدي ذلك إلى التسمم بالميتوتركسيات MTX وذلك بسبب انخفاض إفراز MTX الأنبوبي وفي هذه الحالة يمكن أن يكون العلاج بالليفلونوميد بديلا جيدا.
نادرا ما يحدث الالتهاب الرئوي الناجم عن تناول MTX ، ويفترض أن يكون ذلك بسبب فرط الحساسية. في بحث منهجي في الأدبيات ، تم تقدير وتيرة الالتهاب الرئوي MTX بنسبة 0.43٪. تم توثيق انخفاض في مخاطر مرض الرئة الخلالي مع MTX في دراسة الحالات والشواهد متعددة المراك حتى المراجعات المنهجية لم تستطع تحديد العلاقة السببية بين تناول MTX وتطور مرض الرئة الخلالي (ILD) عند مرضى الداء الرثياني RA.
توجد بيانات متضاربة فيما يتعلق بخطر العدوى تحت العلاج بدواء ميثو تركسات MTX. حيث في بعض الحالات ، هناك زيادة طفيفة في خطر الإصابة بالعدوى الانتانية. بينما وأثناء بعض التحليلات اللاحقة والمراجعات المنهجية لم يتم العثور على مخاطر متزايدة للإصابة بالعدوى في مرضى RA عند علاج MTX.
لا يبدو أن خطر الإصابة بالأورام الخبيثة يزداد - باستثناء حالة واحدة ، حيث شوهد زيادة خطر الإصابة بسرطان الجلد ، وخاصة سرطان الخلايا الحرشفية. نشاط المرض غير الخاضع للسيطرة الكافية هو عامل الخطر الأعلى.
لا يستعمل دواء ميثوتريكسات أثناء الحمل والرضاعة. و يجب التوقف مؤقتا عن تناول العلاج بدواء ميثوتريكسات قبل ستة أشهر من الحمل .